ВЕГЕТАТИВНАЯ
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ РЕГУЛЯЦИЯ
У БОЛЬНЫХ
ТИКАМИ И СИНДРОМОМ ТУРЕТТА
В.П.Зыков,И.Б.Комарова,Е.К.Назарова,О.И.Бегашева,
С.А.Кабанова
Резюме.
В работе изучена вегетативная сердечно-сосудистая регуляция у 48 больных
тиками и 22 больных синдромом Туретта (СТ) в возрасте 4 – 15 лет. Тяжесть
симптоматики оценивали подсчетом гиперкинезов за 20 минут, балльной шкалой
тиков и определением вариантов течения заболевания. Функциональное состояние
вегетативной нервной системы изучалось клинически и инструментально при помощи
спектрального анализа вариабельности ритма сердца лежа и в ортопробе.
Результаты исследования подвергли многофакторным методикам статистики.
Обнаружена отрицательная корреляция между значениями LF/HF и тяжестью
заболевания: чем тяжелее тикозная симптоматика, тем сильнее тенденция к
ваготонии (b= - 0,36; р <
0,00251; F>4,0). У больных СТ в
ортопробе регистрируется неблагоприятный гиперсимпатикотонический тип
реагирования сердечно-сосудистой системы. Оценку вмешательств осуществили через
4 недели терапии следующими препаратами: глицином 0,2 + 0,1 г в сутки,
фенибутом 0, 5 +0,25-г в сутки, клоназепамом 1,5+0,5 мг в сутки,
тиапридом 200 + 100 мг в сутки, галоперидолом 1-1,5 мг в сутки,
рисполептом 2 мг в сутки. Отрицательного влияния используемых препаратов на
вариабельность ритма сердца не выявлено. Напротив, под влиянием «антитикозной»
терапии наряду с регрессом гиперкинезов, происходит коррекция вегетативных
влияний на синусовый ритм в сторону эйтонии. Целесообразно использовать оценку
ортостатического рефлекса в качестве объективного критерия тяжести гиперкинезов у больных тиками и СТ.
Изменения вегетативной сердечно-сосудистой регуляции, вероятно, вторичны и не
требуют специальной коррекции, так как наблюдается их редукция по мере терапии
основного заболевания.
Ключевые слова: тики, синдром Туретта, вариабельность ритма сердца.
The resume. Autonomic
cardiovascular regulation was assessed in patients (aged 4-15) with Tourette
syndrome (n=22) and other tic disorders (n=48). The significance of symptoms
was estimated by counting of hyperkinetic episodes per 20 minutes, using tic
scale and by watching different ways of current disease. The functional
condition of autonomic nervous system was studied clinically and with the help
of equipment by using the spectral analysis of heart rate variability in both
upright and supine positions. The results were definitely studied with a number
of techniques of statistics. The negative correlation between LF/HF and the
severity of the disease was revealed: harder the tic symptoms were associated
with the tendency to vagotony (b= - 0,36; р < 0,00251; F>4,0). Patients with Tourette
syndrome in orthostatic test
demonstrated unfavorable hypersympatikotonic type of cardiovascular
system reaction. The results of interventions were assessed after 4 weeks of
treatment with the following drugs: glycinum 0,2 + 0,1 in day,
phenibutum 0, 5 + 0,25 in day, clonazepamum 1,5+0,5 mg in day,
tiapride 200 + 100 mg in day, haloperidolum 1-1,5 mg in day, rispoleptum 2 mg in day. Heart
rate variability was not negatively affected by the drugs mentioned above. On
the contrary, improvement the hyperkinetic symptoms were accompanied by the
correction of the autonomic influences on the sinuous a rhythm. The assessment
of the orthostatic reflex should by used as an objective criterion of the
burden of in patients with tics and Tourette syndrome. The changes of autonomic
cardiovascular regulation are secondary to the main disease and do not need
special correction as their reduction is observed in the process of therapy of
the basic main disease.
Key words: tic disorders,
Tourette syndrome, heart rate variability
Тики и синдром
Туретта – наиболее распространенные
гиперкинезы детского возраста, встречаются в 0,1 – 6% случаев [3, 12, 15, 17].
В настоящее время актуально изучение патогенеза и разработка инструментальных критериев диагностики заболевания. Основным
патогенетическим звеном признаются расстройства
нейротрансмиссии дофамина, норадреналина и серотонина на уровне
фронтально-стриарных связей и среднего
мозга [3]. Анатомическая и функциональная близость высших вегетативных центров
височной доли с подкорковыми структурами не исключает возможности влияния
лимбико-ретикулярного комплекса на клиническую симптоматику тикозных
гиперкинезов [10, 11], что подтверждается исследованиями, в которых
обнаружены нарушения сна, поведения,
вегетативной сердечно-сосудистой
регуляции у больных с тяжелыми
формами тиков [6, 7, 12, 13, 14, 18]. По результатам наблюдений
последних лет есть указания на заинтересованность норадренергического звена симпатоадреналовой
системы при синдроме Туретта (СТ) [3, 5, 8].
Сведения, касающиеся направленности вегетативной регуляции при тиках,
весьма противоречивы. В работах [6, 7,
10] повышения симпатического тонуса у больных с синдромом Туретта не выявлено;
напротив, при кардиоинтервалографии отмечалась ваготония, что может быть
объяснено различным составом больных по тяжести гиперкинезов, а также исходным
наследственно-конституциональным типом автономной регуляции. Известно, что
наследственные тики клинически проявляются тяжелее, чем спорадические [4],
остается неуточненной связь гиперкинезов и вегетативных механизмов
сердечно-сосудистой регуляции. Представляет несомненный интерес изучение
влияния на вегетативную регуляцию метаболитов тормозного действия (глицин,
фенибут), антиконвульсантов и нейролептиков
у больных тиками и СТ детского возраста
Известно, что объективным маркером
функционального состояния вегетативной нервной системы (ВНС) является
вариабельность ритма сердца (ВРС) [2, 9]. ВРС характеризует изменения
интервалов R-R во времени и
позволяет оценить активность симпатического и парасимпатического звеньев
вегетативной нервной системы. В связи с этим перспективным представляется
изучение ВНС у больных тиками при помощи компьютерного многофакторного анализа клинических показателей и ритмограмм
кардиоциклов.
Целью
нашего исследования было изучить вегетативную сердечно-сосудистую регуляцияю и
оценить влияние на нее антитикозной терапии
у больных тиками и синдромом Туретта.
Материал
и методы.
В исследование были
включены 70 больных тиками (50 мальчиков) в возрасте от 4 до 15 лет (средний
возраст 9,8 ± 2,5), не имеющих нарушений ритма сердца, у половины из них имелся
наследственный фактор по заболеванию.
Выделение клинических форм гиперкинезов проведено согласно систематизации
тиков, утвержденной МЗ РФ (2001), и критериям синдрома Туретта DSM-IV. В
зависимости от топики гиперкинезов [2, 4, 12, 17] больные были разделены на 3
группы. В 1 группу вошли 24 больных
локальным тиком, во 2 группу 24 больных распространенным тиком, а 3
группе наблюдали 22 больных синдромом
Туретта. Тяжесть тиков оценивали
подсчетом гиперкинезов за 20 минут, по балльной шкале тикозной/паратикозной симптоматики (БО
тиков/паратиков), где простой моторный тик, расценивали как 1 балл, сложный
моторный тик - 2 балла, простой вокальный тик – 3 балла, сложный вокальный тик
– 4 балла, каждый паратикозный симптом – 1 балл. К паратикам отнесли медленные, единичные движения, напоминающие ритуальные действия.
Для изучения
функционального состояния вегетативной нервной системы использовали следующие
методы: 1) клиническая оценка вегетативного тонуса при помощи таблицы
А.Д.Соловьевой [1, 2]; 2) спектральный анализ вариабельности ритма сердца (ВРС)
при 10-минутных периодах записи ЭКГ в покое лежа после 15 мин. адаптации
согласно стандартам, выработанным Европейской и Североамериканской ассоциациями
кардиологов и электрофизиологов (1996 г.) и в ортопробе [16]. Рассчитывали
следующие показатели спектрального анализа ритмограммы: 1) LF, мс2 - мощность спектра
в диапазоне низких частот (0,04 -0,15 Гц), связанная с активностью
симпатической нервной системы; 2) HF, мс2 - мощность спектра
в диапазоне высоких частот (0,15 - 0,4 Гц), отражающая вагусную активность; 3) LF / HF –соотношение симпатических и
вагусных влияний на синусовый ритм.
Изучено влияние на вегетативную
сердечно-сосудистую регуляцию
препаратов: метаболитов
тормозного действия (глицин 0,2 +
0,1 г в сутки, фенибут 0, 5 +0,25-г
в сутки), клоназепам (1,5+0,5 мг в сутки), тиаприд (200 + 100 мг
в сутки), галоперидол (1-1,5 мг в сутки), рисполет (2 мг в сутки). Стартовая
доза нейролептиков составляла ¼ от рабочей дозы, каждые 7 дней осуществляли повышение дозы в
течение 4 недель. Исследование
вмешательств проведено через 4 недели после начала приема препаратов.
Статистический анализ
данных проводился в системе "Statistica for Windows", включая многофакторные корреляционные
методики. Данные для категоризованных
показателей представлены в тексте в виде абсолютных величин (%), для непрерывных
показателей - в виде (М±m). Для
сравнения категоризованных величин использовали критерий Фишера, для
непрерывных переменных - критерий Вилкоксона, выявление взаимосвязей между
показателями проводили при помощи
непараметрического корреляционного анализа по Спирмену.
Результаты и обсуждение.
Единичные
гиперкинезы наблюдали при осмотре у
большинства больных 1 и 2 групп (66,7% и 62,5% случаев
соответственно), результаты представлены в таблице 1. Серийные тики были
характерны для больных СТ, причем в
домашней обстановке по наблюдениям родителей гиперкинезы нарастают и достигают
статусных (40-100 за 20 минут). Наибольшую
БО тиков/паратиков (10,9±0,9 баллов) зарегистрировали
в группе синдрома Туретта, наименьшая (3,5±0,4 баллов) – в группе локальных
тиков. При анализе течения заболевания выявлено, что у больных 1-2 групп преобладал ремитирующий вариант течения
заболевания, а у больных 3 группы стационарно-прогредиентный.
Таблица 1.
Клиническая
характеристика обследованных больных (n=70)
|
Признаки |
Все
больные (n=70) |
Группа 1 (n=24) |
Группа 2 (n=24) |
Группа 3 (n=22) |
|
Средний возраст, годы |
9,8±2,5 |
9,4±3,1 |
9,9±2,1 |
10,1±2,3 |
|
Количество больных (мальчики/девочки) |
50/20 |
17/7 |
19/5 |
14/8 |
|
Дебют заболевания (годы) |
5,2±1,3 |
5,1±1,4 |
5,0±1,3 |
5,6±1,2 |
|
Длительность заболевания (годы) |
4,6±0,5 |
4,3±0,6 |
4,9±0,5 |
4,6±0,5 |
|
Наследственная отягощенность по тикам
и СТ |
36 (51,4%) |
12 (50%) |
12 (50%) |
12 (54,5%) |
|
Тяжесть
тиков (при подсчете за 20 мин.) ·
Единичные ·
Серийные ·
Статусные |
41 (58,6%) 29 (41,4%) - |
16 (66,7%) 8
(33,7%) - |
15 (62,5%) 9 (37,5%) - |
10(45,5%) 12 (54,5%) - |
|
Суммарная БО тяжести тиков/паратиков |
6,9±0,5 |
3,5±0,4 |
6,7±0,5 |
10,9±0,9*# |
|
Течение ·
Транзиторное ·
Ремитирующее
·
Прогредиентное ·
Стационарное |
3 (4,3%) 48 (68,6%) 6 (8,6%) 13 (18,6%) |
3 (12,5%) 17 (70,8%) - 4 (16,7%) |
- 21(87,5%) - 3 (12,5%) |
- 10 (45,4%) 6 (27,3%) 6 (27,3%) |
При изучении преобладающего
вегетативного тонуса с помощью анализа ВРС обнаружилась четкая взаимосвязь
между формой заболевания и спектральными показателями ВРС. Признаки
симпатикотонии выявлялись чаще в группах больных с локальными и
распространенными тиками: среднее значение LF/HF в группе 1
составило 1,8 ± 0,2; в группе 2 – 1,5 ± 0,2. При синдроме Туретта отмечена
тенденция к относительному увеличению вагусной активности: LF/HF в группе 3 -
0,96 ± 0,1. При проведении факторного анализа обнаружена статистически значимая
отрицательная корреляция между значениями LF/HF и тяжестью
заболевания: чем тяжелее тикозная симптоматика, тем сильнее тенденция к
ваготонии (b= - 0,36; р <
0,00251; F>4,0) – см. рис. 1 А. (Рисунок 1. Особенности вегетативного тонуса
у больных с различными формами тикозных гиперкинезов по данным спектрального
анализа ритмограммы, (А) и клинической оценки вегетативных нарушений (Б). )
Данные спектрального
анализа ВРС оказались сопоставимыми с результатами клинической оценки
направленности вегетативных реакций у обследованных больных. В группе больных с
синдромом Туретта клинические признаки повышения симпатического тонуса
встречались достоверно реже, чем в группе локальных тиков: в 13,6% случаев и в
58,3% случаев соответственно. Напротив, парасимпатикотония была более
характерна для больных 3 группы и выявлялась у 72,7% пациентов по сравнению с
группой 1, где она встречалась всего у 25% детей - см. рис. 1 Б. (Рисунок 1. Особенности вегетативного тонуса
у больных с различными формами тикозных гиперкинезов по данным спектрального
анализа ритмограммы, (А) и клинической оценки вегетативных нарушений (Б). )
Таким
образом, по мере прогрессирования заболевания у больных меняется направленность
вегетативных реакций: для больных
локальными тиками характерна симпатикотония, для больных синдромом Туретта
– ваготония. Можно предположить, что симпатикотония характеризует
компенсаторное напряжение вегетативной нервной системы, которое с утяжелением
гиперкинезов сменяется декомпенсацией.
При проведении
спектрального анализа ВРС на фоне ортопробы у всех больных отмечалась
симпатикотоническая реакция, что сопровождалось увеличением показателя LF/HF. Однако
степень изменений значения LF/HF различалась в зависимости от тяжести заболевания.
При СТ достоверно чаще регистрировали гиперсимпатикотонический тип ортопробы,
тогда как при локальных и распространенных тиках показатель LF/HF менялся не
столь резко: в группе 1 LF/HF увеличился в 1,6 раза (2,9 ± 0,4 vs 1,8 ± 0,2 исходно), в группе 2 – в 2 раза (3,1 ±
0,4 vs 1,5 ± 0,2 исходно), в группе 3 – в 4,38 раза (4,2 ±
0,6 vs 0,96 ± 0,1 исходно). У больных 1 группы
симпатическая нервная система находится в компенсаторном напряжении (в отличие
от ее состояния при синдроме Туретта). Соответственно, симпатикотонический
ответ на ортоположение при легких формах заболевания является менее выраженным,
чем при тяжелых формах, для которых характерна гиперсимпатикотоническая
реакция. Указанные изменения соотношения симпатикотония/ваготония соответствуют
известному закону «исходного уровня», согласно которому чем в более деятельном
и напряженном состоянии находится система или орган, тем меньший ответ возможен
при действии возмущающих стимулов [2]. Динамика показателя LF/HF в ортопробе
представлена на рисунке 2. (Рисунок 2. Динамика показателя LF/HF
спектрального анализа ритмограммы при проведении ортопробы у больных тиками и
синдромом Туретта.)
Изучено влияние
фактора наследственности по тикам на направленность вегетативных реакций.
У больных 1, 2 и 3 группы не определена
роль наследственного фактора на
показатели LF/HF (как в однофакторном, так и в многофакторном
анализе). Спектральный анализ ВРС, проведенный раздельно у больных с
наследственными и спорадическими тиками,
показал почти одинаковые значения LF/HF (1,4 и 1,5
соответственно). Достоверной разницы в динамике LF/HF при
ортопробе не найдено. Данные спектрального анализа соответствовали результатам
клинического изучения вегетативной регуляции. У больных с наследственными и
спорадическими тиками примерно с равной частотой встречались клинические
признаки симпатикотонии (в 44,1% и 33,3% случаев), эйтонии (в 11,8% и 13,9%
случаев) и ваготонии (в 44,1% и 52,8% случаев).
Таким образом,
результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что у больных с
наследственными и спорадическими тикам
имеется сходная направленность вегетативного тонуса сердечно-сосудистой
системы.
У всех больных
проведена оценка медикаментозных вмешательств через 4 недели от начала терапии.
В таблице 2 представлены данные по динамике клинического состояния больных и
показателя LF/HF под влиянием терапии. На фоне проводимого лечения
отмечалась достоверная положительная динамика гиперкинезов у всех больных:
суммарная БО тиков/паратиков снизилась
от 54,9%м до 66,7%, количество тиков при подсчете за 20 минут уменьшилось
от 45,4% до 52,4%, изменения были статистически значимыми
(р < 0,05). При клиническом исследовании направленности вегетативных реакций
под влиянием терапии во всех группах отмечено увеличение числа больных с
эйтонией.
По данным
спектрального анализа ВРС в горизонтальном положении у больных в результате
приема фенибута (преимущественно пациенты с локальными тиками) выявлялась
тенденция к уменьшению симпатикотонии в покое: значение LF/HF снизилось с
1,9 ± 0,3 до 1,5 ± 0,2; однако верхняя граница возрастной нормы (1,4)
достигнута не была. Другие препараты значимой динамики показателя LF/HF в покое в процессе
лечения не отмечено. При спектральном анализе ВРС в ортопробе у всех больных
выявилась тенденция к уменьшению гиперсимпатикотонического ответа на
ортоположение.
Таблица 2.
|
|
Глицин (n=18) |
Фенибут (n=20) |
Клоназепам
(n=12) |
Нейролептики (n=20) |
|||||
|
исходно |
через
1 месяц |
исходно |
через
1 месяц |
исходно |
через
1 месяц |
исходно |
через
1 месяц |
||
|
Суммарная БО тяжести тиков/паратиков |
3,6±0,6 |
1,2±0,2 (-66,7%)* |
5,2±0,5 |
1,9±0,3 (-63,5%)* |
8,2±0,8 |
3,7±0,4 (-54,9%)* |
10,9±1,0 |
4,6±0,5 (-57,8%)* |
|
|
Количество тиков за 20 минут |
20,2±1,7 |
8,7±1,2 (-56,9%)* |
26,2±2,3 |
13,6±1,7 (-48,1%)* |
34,8±8,1 |
19,0±3,9 (-45,4%)* |
72,9± 11,3 |
34,7±4,7 (-52,4%)* |
|
|
Клини-ческие признаки |
Симпатикотонии |
8 (44,4%) |
7 (38,9%) |
12 (60%) |
11 (55%) |
4 (33,3%) |
3 (25%) |
3 (15%) |
1 (5%) |
|
Эйтонии |
4 (22,2%) |
8 (44,4%) |
1 (5%) |
2 (10%) |
1 (8,3%) |
4 (33,3%) |
3 (15%) |
9 (45%) |
|
|
Ваготонии |
6 (33,3%) |
3 (16,7%) |
7 (35%) |
7 (35%) |
7 (58,3%) |
5 (41,7%) |
14 (70%) |
10 (50%) |
|
|
LF/HF |
клино |
1,4±0,2 |
1,4±0,2 |
1,9±0,3 |
1,5±0,2 |
1,2±0,2 |
1,2±0,1 |
1,1±0,2 |
1,03±0,1 |
|
орто |
2,9±0,4 |
2,6±0,3 |
3,0±0,4 |
1,5±0,2 |
4,1±0,7 |
3,0±0,5 |
3,8±0,6 |
2,8±0,3 |
|
*р < 0,05 по сравнению с
исходными значениями
Отдельно были
проанализированы результаты лечения
галоперидолом (n=10), тиапридом (n=5) и рисполептом (n=5). При этом выявлена положительная динамика БО
тиков/паратиков (в группах галоперидола и тиаприда – на 55,6%, в группе
рисполепта – на 61,6%) и количества тиков при подсчете за 20 минут (в группе
галоперидола – на 53,3%, в группе тиаприда – на 47,6%, в группе рисполепта – на
52,2%). Достоверных различий в динамике тикозной симптоматики у пациентов,
получавших разные нейролептики, не выявлено. Получены данные о влиянии
галоперидола на вегетативную сердечно-сосудистую регуляцию: отмечена тенденция
к увеличению числа пациентов с эйтонией за счет уменьшения проявлений
ваготонии. В группе больных с терапией
рисполептаом увеличилось
количество детей с эйтонией за счет уменьшения числа симпатикотоников.
Использование тиаприда у больных СТ никоим
образом не влияло на направленность вегетативных реакций. По данным
спектрального анализа ВРС у всех пациентов, получавших нейролептики, значимой
динамики показателя LF/HF в покое не выявлено.
В проведенном исследовании
не было случаев негативного влияния нейролептиков, в указанных дозировках, на
вариабельность ритма сердца.
Таким образом,
вегетативная сердечно-сосудистая регуляция, являющаяся отражением
функционального состояния вегетативной нервной системы, в значительной степени
определяется тяжестью гиперкинетической симптоматики и может быть ипользована
для объективизации обострений синдрома Туретта. Чем тяжелее течет заболевание и
больше «набор» тиков, тем сильнее тенденция к ваготонии. Обнаружена закономерность
связи моторных, вокальных и паратикозных симптомов с проявлениями ваготонии,
что согласуется с результатами других
исследований [6, 7, 10] о доминировании парасимпатического тонуса по данным
кардиоинтервалографии у больных синдромом Туретта.. При этом ответ вегетативной
нервной системы на внешние и внутренние возмущающие стимулы, моделью который
может являться ортопроба, является чрезмерным. Для больных синдромом Туретта
характерен гиперсимпатикотонический тип ортопробы, что прогностически неблагоприятно
в отношении развития артериальной гипертензии [1]. В результате терапии
фенибутом уменьшается симпатикотония в покое, в связи с чем назначение этого
препарата оправдано с точки зрения патогенетической направленности
ГАМК-ергического тормозного действия [5], поскольку при легких формах тиков
отмечена тенденция к повышению симпатической активности. По результатам нашего
исследования не выявлено фактов отрицательного влияния нейролептиков:
галоперидола, рисполепта, тиаприда на вегетативную сердечно-сосудистую
регуляцию и вариабельность ритма сердца. Напротив, под влиянием правильно
подобранной «антитикозной» терапии происходит не только редукция тикозной
симптоматики, но и коррекция сопутствующих вегетативных влияний на синусовый
ритм в сторону эйтонии.
Таким образом,
полученные результаты позволяют предположить вторичную роль вегетативных
изменений у больных тиками и синдромом
Туретта, которые не требуют коррекции, так как наблюдается их редукции по мере
терапии основного заболевания. Во-вторых,
тяжесть гиперкинезов сопоставима
с отклонениями вегетативной регуляции, что является объективным
критерием формы заболевания и эффективности терапии. В-третьих, использование галоперидола, респолепта,
тиаприда не определило побочных
клинических эффектов, и было безопасным
со стороны вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы у детей больных синдромом Туретта..
ЛИТЕРАТУРА.
5.
Кенунен О.Г. Исследование нейровегетативной регуляции у детей с синдромом
Туретта. Автореф. дисс. …канд.мед.наук. Л 1988; 11-19.
6.
Острейко Т.Я. Клинические проявления и показатели нейромедиаторного
обмена синдрома Туретта у детей. Дисс. …канд.мед.наук. М 1992; 117.
7.
Рябыкина Г.В., Соболев А.В. Вариабельность ритма сердца. – М.: СтарКо,
1998. – 200 с.