|
|
|
КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ характеристика
больных тикозными гиперкинезами и синдромом Туретта в детском
возрасте
Аннотация
Пособие для врачей посвящено
клинико-генетической диагностике
тикозных расстройств и синдрома Туретта. Авторами на основе литературных данных
и собственных результатов установлен тип наследования, риск по заболеванию для
родственников первой степени родства, выявлены особенности клинического
полиморфизма у больных при наследственных формах заболевания. Впервые
проведено изучение функционального
состояния вегетативной нервной системы с
использованием анализа вариабельности ритма сердца у детей с тиками.
Пособие
для врачей предназначено неврологам.
Пособие подготовлено на кафедре неврологии
детского возраста Российской
Медицинской Академии последипломного образования
Авторы: доктор медицинских наук, профессор
Зыков В.П., аспирант Назарова Е.К.,
кандидат медицинских наук, ассистент Комарова И.Б.
Тикозные гиперкинезы – наиболее частый
вид двигательных нарушений в детском возрасте.
Актуальность проблемы тиков обусловлена, прежде всего, высокой
распространенностью данной патологии среди детского населения. Частота
встречаемости тиков среди детей и подростков варьирует от 1,6 до 24%, значительно реже встречается синдром Туретта
0,1%, что значительно чаще, чем полагали
ранее [3,6,7].
Известно, что тики представляют
нозологическую форму с различной семиотикой гиперкинезов в зависимости от
этиологии и стадии заболевания. Важную роль в этиологии тиков и синдрома
Туретта играют генетические факторы. В работах последних лет уделяется внимание генетическим механизмам возникновения
тиков и синдрома Туретта [3,6].
Самим Туреттом в 1885 году описан случай,
в котором в семье двое сибсов – брат и сестра – страдали одной и той же
болезнью (1885). Shapiro A. et al., (1978)
провели дифференцированный анализ частоты встречаемости у родственников
пробандов, как тиков, так и непосредственно синдрома Туретта. Они установили,
что тики встречались у 36%, а синдром Туретта у 7,4%.
Существует мнение об
аутосомно–доминантном типе наследования с ограниченной пенетрантностью и
меняющейся экспрессивностью гена (так называемый полудоминантный тип
наследования) [6,17]. Не исключается
гипотеза, что гомозиготные представители по мутантному аллелю имеют
более выраженные проявления тикозных гиперкинезов (т.е. синдром Туретта), а
гетерозиготные более легкие проявления, выражающиеся в локальных тиках и
паратиках. Также были получены свидетельства
о полудоминантном или промежуточном наследовании (высокая пенетрантность
у пораженных гомозигот, чем у гетерозигот) [11]. Взятые вместе данные заставляют
поверить, что страдающий индивид, гомозиготный по синдрому Туретта, должен быть поражен более сильно, чем
страдающий гетерозиготный индивид. Хотя
эти исследования будут отличаться в терминах от предложенной специфической
генной модели, они дадут серьезные основания для продолжения генно-сцепленных
исследований [12]. Таким образом, в генетическом анализе родословных необходимо
учитывать стереотипные движения, как вариант субклинических форм тикозных
гиперкинезов. По данным Окнин В. у 84% обследованных больных ближайшие
родственники страдали тиками; невроз навязчивых состояний отмечен в 53%
случаев. [7].
До настоящего времени на основе
сегрегационного анализа определено, что синдром Туретта является
аутосомно-доминантным заболеванием. Но современные исследования показывают, что классические признаки
менделевского наследования не возможны и предполагают наследование тикозных
гиперкинезов независимо от их формы по вертикали с вариабельностью клинических
проявлений от стереотипий до синдрома Туретта и пропуском поколений, что не
исключает мультифакториальное наследование. Два исследования не могли
отвергнуть мультифакториально-полигенную модель передачи, и одно исследование не могло исключить
смешанный тип наследования – объединяющий промежуточный основной локус и небольшое, но
мультифакториальное значение[16, 29].
Частота
передачи синдрома Туретта вместе по
материнской и отцовской линиям у пробандов была установлена путем
изучения 39 семей (5 и более больных родственников в 3 поколениях пробанда) и
семей 39 случайно выбранных (клинически) с синдромом Туретта у пробандов.
Диагностические сведения собирались от всех родственников в 3 поколениях
пробанда; наличие тиков у родственников подтверждалось клинически, по крайней
мере, одного члена материнской линии и одного члена отцовской линии. Результаты
этого исследования определили, что 33% «сильно пораженных» семей (5 и более в 3
поколениях пробанда) и 15 % в случайно-выбранных семьях имеется билинеальная
передача синдрома Туретта. Включая ОКС в
«пораженный статус», пропорция
достигала 41 % для передачи в «сильно
пораженных» семьях и 26% для передачи в случайно-выбранных семьях. Родственных связей между этими семьями не
наблюдалось. Т.о., если определенный основной локус ответственен за
наследование синдрома Туретта, то гомозиготность по данному локусу является
обычно среди семей с синдромом Туретта [23].
В наследовании тиков замечен феномен антиципации (накопление
экспрессии генов от поколения к поколению) [1,2]. Если у родителей (чаще у
отца) был тикозный гиперкинез локального характера, то у ребенка заболевание
протекает значительно тяжелее, чем у детей, не имеющих наследственную
предрасположенность. Выявлено 8 семей, где болели отец и сын и 2 семьи – отец и
дочь [10].
Особый интерес для изучения
наследственного характера тика имеют близнецовые исследования: известно, что
монозиготные близнецы генетически идентичны и имеют примерно одинаковое
пренатальное развитие. Дизиготные близнецы имеют 50% общих генов и аналогичное
пренатальное развитие. Если заболевание детерминировано только генами,
монозиготные близнецы должны в 100%
конкордантны по данной патологии, а дизиготные - 50% и менее конкордантности. Случайные наблюдения на дизиготных и
монозиготных близнецах при синдроме Туретта показали различия в возрасте дебюта
и степени выраженности симптоматики у близнецов[20,27]. Взятый вместе уровень конкордантности может
быть определен для монозиготных близнецов в 50-70% для синдрома Туретта и
75-90% для синдрома Туретта и множественных тиков [25].
Экспрессивность гена необычайно
вариабельна. У большого числа носителей гена клинические проявления могут быть
минимальны (примерно в трети случаев ни сами больные, ни родственники не
замечают тиков). Один и тот же ген может вызывать не только синдром Туретта, но
и хронические, и вокальные тики. Есть предположение, что тот же генетический
дефект помимо тиков может вызвать обсессивно-компульсивный синдром. Показано,
что у родственников больного с синдромом Туретта увеличен риск заболевания не
только синдромом Туретта, но и обсессивно-компульсивным синдромом. Все больше склоняются к гипотезе
мультифакториального наследования с различными фенотипами: синдром Туретта и
обсессивно-компульсивные нарушения, СНВГ (трудности обучения) и синдром
Туретта, хронические моторные тики с участием генов Д2- рецепторов: ADRa2a (адренергический-a-2а рецептор), ADR-a-2b
(адренергический-a-2b рецептор), DBH (дофамин-b-гидроксилазы) и переносчика допамина [14,18]. Есть
гипотеза, что ген DRD2 связан не только с синдромом Туретта, но и с
алкоголизмом, наркоманией, курением, азартными играми [22,24]. Comings D.E (1997) при
изучении детей с синдромом нарушения внимания и гиперктивностью и синдромом
Туретта показал, что пробанды и их родственники угрожаемы по алкоголизму и
другим поведенческим нарушениям. Это связано с нарушением метаболизма
серотонина (триптофан-2,3-диоксигеназа). Уровень тромбоцитарного серотонина и
триптофана в крови ниже у пациентов и обоих родителей, в сравнении с
контрольной группой [21]. Rowe D. (1998)
показал в своих исследованиях, что DAT1
(дофамин переносящий ген) отвечает за внутриличностные отношения при СТ
[26].
Три работы посвящены изучению вопроса о
геномном импритинге при синдроме
Туретта. Furtado и Suchowersky описали 36 пациентов с синдромом Туретта, где
материнская или отцовская передача были ясно доказаны. Эти данные не выявили
различия между двумя группами в возрасте дебюта заболевания, присутствия
моторных или вокальных тиков, дефицита
внимания, ОКС и гиперактивности. В исследованиях Lichter D.(1995)
ретроспективно оценивал данные 25 больных, унаследовавших заболевание от матери
и 25 – от отца. Были обнаружены значительные различия между группами: передача
от матери характеризовалась большой сложностью моторных тиков и более частыми
ритуалами; от отца – более частыми вокальными тиками, более длительным
интервалом между возникновением моторных и вокальных тиков и увеличенной
двигательной расторможенностью. Различия в этих двух исследованиях, возможно,
связаны с более полной информацией о симптомах пациентов полученных Lichter D. [21].
Большое исследование проведено Eapen
V.(1997) - исследовано 437 родственников 1 степени
родства – 57% пробандов с синдромом Туретта – путем прямого клинического
осмотра. Не было выявлено значительных различий в фенотипической экспрессии
между 73 очевидными случаями « от матерей» и 61 очевидными случаями « от
отцов». Возраст клинического дебюта, однако, был ниже при передаче от матери
синдрома Туретта. Исследование является еще одним свидетельством в пользу
импритингового эффекта на основном гене синдрома Туретта. Эти интересные данные
могут привести к плодотворной переоценке предыдущих генетических анализов
синдрома Туретта [16].
Сведения, касающиеся роли вегетативной
регуляции при тиках весьма противоречивы. В патофизиологических исследованиях
последних лет есть указания на заинтересованность норадренергического звена
симпатоадреналовой системы при синдроме Туретта [3, 8]. По данным [8]
концентрация норадреналина в крови у больных с генерализованным тиком более чем
в 3 раза выше нормы. Учитывая этот факт можно предположить, что исходный
вегетативный тонус должен быть изменен в сторону симпатикотонии. Однако по
данным более ранних исследований [4,5,9] повышения симпатического тонуса у
больных с синдромом Туретта не выявлено; напротив, при кардиоинтервалографии
отмечается ваготония. В работах [15,2819,28] не обнаружено клинически значимого
изменения вегетативной регуляции при тяжелых тиках.
Таким образом, в литературе отсутствуют
данные оценки генетического риска, что крайне необходимо для лечения и прогноза
заболевания. Неясно также влияет ли наследственный фактор на выраженность
вегетативных расстройств при данном заболевании.
Показания и противопоказания к
применению метода.
Показания:
Показания
для анализа вариабельности сердца
-
Оценка
функционального состояния сердечно-сосудистой системы и его автономной
регуляции у больных с тикозными расстройствами и синдромом Туретта.
Противопоказания:
- Противопоказаний к использованию метода
нет.
Материально-техническое обеспечение метода
1.
Комплекс
аппаратно-программный для исследования вызванных кожных вегетативных
потенциалов с блоком анализа ритма сердца «ВНС-Спектр»
Российская
Федерация ООО«НейроСофт»
(г.Иваново) № 29/03051000/2786-01
Описание метода
Был проведен клинико-генетический анализ
тикозных гиперкинезов у детей. Работа
проводилась на 110 больных (85 мальчиков, 25 девочек) в возрасте от 4 до 15
лет, с диагнозом локальные, распространенные тики и синдром Туретта. Диагноз
выставлялся на основе клинической систематизации тиков у детей с отражением
топики, тяжести, течения и стадии тикозных гиперкинезов [3] и DSM-IV критериев
диагностики синдрома Жиль де ла Туретта.
Клинико-генеалогический
метод основан на построении родословных и их анализа, установления
наследственного характера заболевания, типа наследования, пенетрантности гена
и генетического риска. Генеалогическая информация используется в
практике в основном для уточнения диагноза, назначения адекватного лечения и
что особенно важно при определении прогноза потомства. Клинико-генеалогическое
исследование проводилось при помощи сегрегационного анализа: вычислялась
сегрегационная частота или доля пораженных сибсов в зависимости от брака
родителей (для следующих возможных вариантов – оба родителя здоровы, один или
оба родителя поражены). Сегрегационный анализ для определения частоты повторных
случаев среди сибсов пробандов проводился по методу Вайнберга для простой
(поодиночной) регистрации семей. Полученные сегрегационные частоты сравнивались
с теоретически ожидаемыми. Для
обеспечения достоверности генеалогических данных при отборе семей
использовались следующие критерии: возможность сбора семейного анамнеза, по крайней мере, от 2 лиц из ближайшего
окружения больного; медицинская документация. Кроме пробандов были получены сведения о 312 родственниках различной степени
генетического родства. Родственники рассматривались по 2 степеням родства:
первая степень родства (75 сибсов, 99 матерей, и 68 отцов); вторая степень
родства (40 бабушек, 30 дедушек). Диагностические сведения собирались от всех
родственников в 2 поколениях пробандов; наличие тиков и паратикозных симптомов
у родственников подтверждалось клинически, по крайней мере, у одного члена
материнской линии и у одного члена отцовской линии. У большинства родственников
клинические проявления были минимальны (примерно в трети случаев родственники
не замечали тиков).
Дебют заболевания у
пробандов с семейным накоплением тиков был достоверно раньше в возрасте 4,8±1,1
лет, чем у больных с единичными изолированными случаями заболевания 6,1±1,5
лет, p<0,05. При анализе родословных обращает на себя внимание высокая частота болезни
среди лиц мужского пола, превышающая в 4 раза, чем у лиц женского пола.
У
72% больных заболевание начиналось с
простых моторных тиков, наиболее типично начало тиков в области мимической
мускулатуры в 71,7% случаев (моргания, движения носом, гримасы, открывание
рта). Реже встречались движения руками (8,3%), движения головой (3,3%), приподнимание (пожимание) плеч (6,7%). Дебют
со сложных моторных тиков (наклоны головы, сгибание ног, подпрыгивания)
встречался в 8,3% случаев, с простых
вокальных тиков и паратикозной симптоматики в 20% случаев достоверно
чаще (p<0,05) встречался
у пациентов с первичными тиками.
По тяжести в 80% случаев встречались
серийно-статусные тики. При обострении болезни частота и амплитуда гиперкинезов
нарастает до статусных тиков, которые сам больной не контролирует. Длительность
статусных тиков наблюдалась в период
обострения от суток до нескольких недель при отсутствии медикаментозной
терапии, что приводило к нарушению обучения, затруднению самообслуживания и
социальной адаптации. Основным вариантом течения первичных тиков является
стационарно-прогредиентное, которое характеризуется стойкими гиперкинезами в
различных группах мышц, сохраняющимися на протяжении 2-3 лет, отсутствием
полной ремиссии, частыми обострениями.
При анализе клинических
признаков у больных с семейным накоплением тикозных гиперкинезов чаще
встречались сложные комбинации моторных и вокальных тиков: движения руками, движения шеей, напряжения мышц живота;
открывание рта, приподнимание (пожимание) плеч, вздрагивания, наклоны головы,
подпрыгивания, приседания, сгибания ног, всхлипывание, писк, хмыканье, покашливание.
У больных тиками встречались
простые стереотипии, оролингвальные (облизывание губ, прикусывание губ),
мануальные (манипуляции с предметами, потирание рук, сжимание и разжимание
пальцев). Паратикозные симптомы наблюдались
во всех клинических группах, но достоверно чаще встречались при первичных тиках
(p<0,05).
При проведении корреляционного анализа
нами были обнаружены различия между
наследованием по линии матери (r=0,3;p<0,05) и по
линии отца. На основании этого выделено два варианта наследственных тиков с
доброкачественным (отягощенность по линии отца) и злокачественным
(отягощенность по линии матери) течением заболевания (таблица 1).
Таблица 1.
Течение
заболевания в зависимости от наследования
по линии
матери и по линии отца
|
отягощенность
по линии отца (доброкачественное
течение) |
отягощенность
по линии матери (злокачественное
течение) |
|
1.
отягощенность в пределах одного поколения; 2.
наличие легких
форм тиков; 3.
длительный интервал
между возникновением моторных и вокальных тиков; 4.
меньшее
количество обострений; 5.
хороший эффект
от терапии. |
1.
отягощенность
в пределах двух поколений; 2.
сложностью
моторных тиков и более частые паратикозные симптомы; 3.
наличие
серийно-статусных тиков; 4.
частые
обострения заболевания; 5.
резистентность
к терапии. |
Обсессивно-компульсивная
симптоматика выявлялась у 37,1% больных тиками (обсессии - в 25,8% случаев,
компульсии - в 11,3% случаях). По степени тяжести наиболее часто встречались среднетяжелая
и тяжелая степень выраженности ОКС и коррелировала с тяжестью тикозной
симптоматики (r=0,4; p<0,001).
Синдром нарушения внимания и гиперактивность
диагностирован в соответствии с критериями DSM-IV у 83 больных (75,5%) тиками. У больных с семейным
накоплением тикозных гиперкинезов достоверно чаще встречался смешанный тип
синдрома нарушения внимания и гиперактивности
(36,4% по сравнению с 25% и 16,7%, p<0,05) по сравнению с другими типами
Корреляционный анализ выявил, что наличие и выраженность синдрома нарушения
внимания и гиперактивность зависит от тяжести тикозной симптоматики,
длительности заболевания (r=0,4; p<0,05).
Проведенное
исследование позволило установить, что для тиков с семейным накоплением болезни
характерны: ранняя манифестация тиков, клинический полиморфизм с быстрой
генерализацией симптомов в течение одного года, длительные и частые обострения,
наличие паратикозной симптоматики, более тяжелое течение заболевания по
сравнению с единичными изолированными случаями тиков.
Среди 167
родителей отмечено 57 повторных случаев, что соответствовало сегрегационной
частоте 0,341±0,047 (т.е. 34,1%). Из них выявлено 38 случаев тикозных
гиперкинезов: в 21 случае (12,6%) это был локальный тик; в 13 случаях (7,8%) –
распространенный тик и в 4 случаях (2,4%) – синдром Туретта. У 19 родителей
(11,4%) отмечались двигательные стереотипии. Тикозная симптоматика достоверно
чаще встречалась по сравнению со стереотипными движениями среди всех
родственников (22,8% и 12,8% соответственно, p<0,05).
При анализе распространенности
заболевания среди родственников первой степени родства мы обнаружили, что по
линии отца достоверно чаще наследовались тикозные расстройства (p<0,05): локальный тик – 15 (22,1%),
распространенный тик – 8 (11%); синдром Туретта – 3 (4,1%). Двигательные стереотипии наоборот достоверно
чаще наследовались по линии матери в 17 случаях (17,2%) в сравнении с 2
случаями (2,9%) по линии отца, p<0,05. Это позволяет предположить, что существует
некий общий ген тиков и стереотипных движений. Вероятно, в таких случаях
стереотипные движения могут считаться вариантом
субклинической формы тикозных гиперкинезов (таблица 2).
Таблица 2.
Распространенность тикозных
гиперкинезов
среди родственников первой степени
родства.
|
Нозоология |
Родственники
первой степени родства |
|
|
отцы |
матери |
|
|
Локальные тики |
15 (22,1%)* |
6 (6,1%) |
|
Распространенные тики |
8 (11,8%)* |
5 (5,1%) |
|
Синдром Туретта |
3 (4,1%)* |
1 (1%) |
|
Стереотипные движения |
2 (2,9%) |
17 (17,2%)# |
· *p<0,05 по сравнению с материнской
линией
· #p<0,05 по сравнению с отцовской
линией
Только в
26 семейных случаев (23,6%) пробанды и их родственники с тиками страдали одной
и той же формой заболевания. Нами замечено, что в этих семьях в пределах 2
поколений не отмечалось клинической вариабельности и заболевание протекало
значительно легче по сравнению с семьями, где имелись различные виды тиков и
паратикозная симптоматика (r=-0,5; p<0,001).
А в остальных 84 семейных случаев (76,4%) отмечалась клиническая вариабельность
тикозных гиперкинезов от локальных тиков до паратикозной симптоматики. При этом
не все сибсы имели одинаковые клинические проявления. На примере этих семей
можно говорить о явлении накопления степени выраженности заболевания от
поколения к поколению (феномен антиципации).
Обсессивно-компульсивные
нарушения выявлены у 12,6% родственников. Среди них у 5,4% человек выявлены
обсессивно-компульсивные нарушения легкой степени, у 7,2% родителей
обсессивно-компульсивная симптоматика определялось только при помощи
опросника. Клинические проявления
синдрома нарушения внимания и гиперактивности выявлялись у 27% родственников.
При сравнительной оценке частоты тиков,
ОКС и СНВГ среди родственников первой степени родства с популяционными частотами среди взрослого населения мы
увидели, что частоты соответствующих заболеваний среди родственников пробандов
превышали популяционные частоты (таблица 3).
Таблица 3.
Частота тиков среди родственников
первой степени родства
и в общей популяции среди взрослого
населения.
|
Нозоология |
Распространенность в популяции, (%) |
Частота
заболевания среди родственников первой
степени родства (матери, отцы) |
|
|
Число родственников |
Из них больных |
||
|
Тики |
3 – 10% |
167 |
57 (34,1%) |
|
Обсессивно-компульсивный синдром |
2-3% |
9 (5,4%) |
|
|
Синдром нарушения внимания и гиперактивности |
20% |
45 (27%) |
|
Полученные
результаты позволяют говорить о накоплении по сравнению с общей популяцией этих
заболеваний в семьях пробандов. Частота
тиков среди родственников первой степени родства составила 34,1%, что превышает
соответствующие популяционные показатели (3-10% по данным [61]). Распространенность обсессивно-компульсивной
симптоматики и синдрома нарушения внимания и гиперактивности (5,4% и 27%
соответственно) среди родственников также превышала популяционные частоты среди
взрослого населения (соответственно 3% и 20%).
Таким
образом, накопление этих заболеваний
среди родственников пробандов, превышающее популяционные показатели,
свидетельствуют о роли генетических факторов в происхождении тиков,
обсессивно-компульсивных нарушений и синдрома нарушения внимания и гиперактивности.
Для установления возможного типа
наследования тиков и определения риска по заболеванию для родственников первой
степени родства был проведен
сегрегационный анализ и оценены параметры пенетрантности. В рамках
сегрегационного анализа по методу Вайнберга вычислялась сегрегационная частота
(доля пораженных сибсов) в зависимости от типа брака родителей (возможны
следующие варианты: оба родителя здоровы, один или оба родителя поражены).
Полученные сегрегационные частоты сравнивались
с теоретически ожидаемыми. Доля
пораженных тикозными гиперкинезами сибсов при браке двух здоровых родителей
равнялась 24±13%, при одном пораженном родителе сегрегационная частота
увеличивалась до 35±21%, при двух пораженных родителях - до 50±24%. Вычислено
ожидаемое число больных исходя из доминантного и рецессивного типа
наследования. При сравнении наблюдаемого распределения больных детей в семьях с
теоретически ожидаемыми по критерию χ², подтвержден доминантный тип наследования тиков (χ²=10,516; p<0,01) и отвергнуто рецессивное наследование (χ²=0,035; p>0,75).
Кроме этого нами был вычислен коэффициент
пенетрантности с помощью прямого способа оценки пенетрантности по пропускам
поколений, который равнялся - 0,44.
Полученные данные объясняют тот факт, что у одного члена семьи могут
быть тяжелые проявления болезни, а у другого - гетерозиготного носителя - нет
патологических симптомов.
Таким
образом, нами установлен риск для родственников первой степени родства (для
сибсов) и возможный тип наследования.
При браке двух здоровых родителей риск заболевания для сибсов равен
24±13%, при одном пораженном родителе 35±21%, при двух пораженных родителях
50±24%. Тики наследуются по моногенной модели, т.е. по аутосомно-доминантному
типу с неполной проявляемостью
гетерозигот.
Нами изучено влияние эмоционально-вегетативных
расстройств на тяжесть заболевания у больных тиками в возрасте от 3 до 15 лет.
На основе спектрального анализа вариабельности ритма сердца (ВРС) выполненном
на комплексе «ВНС-Спектр» фирмы «НейроСофт»,
рассчитывались следующие показатели спектрального анализа
ритмограммы: 1) LF, мс2 - мощность спектра в диапазоне низких частот
(0,04 - 0,15 Гц), связанная с
активностью симпатической нервной системы; 2)
HF, мс2
- мощность спектра в
диапазоне высоких частот (0,15 - 0,4 Гц), отражающая вагусную
активность; 3) их отношение, (LF / HF),
с помощью которого можно охарактеризовать соотношение симпатических и
вагусных влияний на синусовый ритм. Для изучения преобладающего вегетативного
тонуса и оценки вегетативных нарушений использовались: 1) шкала балльной оценки
вегетативных нарушений (Вейн А.М., 1991, Шварков С.Б., 1993).
Наиболее часто у обследованных больных
встречались: эмоционально-вегетативные нарушения в виде повышенной
раздражительности, плаксивости, немотивированных смен настроения; нарушения
сна, выражавшиеся в трудности засыпания, частых пробуждениях, дневной
сонливости; гипергидроза; изменение окраски кожных покровов в виде усиленного
сосудистого рисунка, пятен гиперемии; функциональные нарушения моторики
желудочно-кишечного тракта; колебания АД. Эмоциональные нарушения были отмечены
у 19 больных (79,2%) с локальными тиками, у 14 больных (58,3%) с
распространенными тиками и у 19
пациентов (86,4%) с синдромом Туретта. При синдроме Туретта чаще по
сравнению с локальными тиками встречались метеочувствительность – у 11 (50%) в
группе 3 и у 8 (33,3%) в группе 1; нарушения сна – у 18 (81,8%) в группе 3 и у
11 (45,8%) в группе 1; и изменение окраски кожных покровов – у 14 (63,6%) в
группе 3 и у 6 (25%) в группе 1. Была выявлена тенденция к более частой
встречаемости головной боли напряжения при синдроме Туретта. В группе 1 жалобы
на цефалгию предъявляли 8 больных (33,3%), в группе 2 – 9 пациентов (37,5%), в
группе 3 - 12 больных (54,5%). При
анализе вегетативных нарушений по балльной шкале обнаружено значимое
преобладание суммарной БО при синдроме Туретта по сравнению с первыми двумя
группами (36,8±2,0 баллов против 28,6±1,5
баллов и 26,8±2,3 балла соответственно).
При многофакторном регрессионном анализе была
выявлена четкая положительная взаимосвязь эмоционально-вегетативных расстройств
у больных тиками с тяжестью заболевания, наследственным фактором и женским
полом. Рисунок 1: «Корреляционные связи
эмоционально-вегетативных нарушений с наследственной отягощенностью по тикам и
полом (F>4)».
Таким образом, фактором, определяющим
выраженность вегетативных расстройств у больных тиками, является наследственный
фактор по данному заболеванию, что
особенно значимо для лиц женского пола.
Для объективной оценки преобладающего вегетативного
тонуса у всех больных был выполнен спектральный анализ ВРС. При этом
обнаружилась четкая взаимосвязь между формой заболевания и спектральными
показателями ВРС. Признаки симпатикотонии выявлялись чаще в группах больных с
локальными и распространенными тиками (среднее значение LF/HF в группе 1
составило 1,8 ± 0,2; в группе 2 – 1,5 ± 0,2). При синдроме Туретта отмечена
тенденция к относительному увеличению вагусной активности (LF/HF в группе 3 -
0,96 ± 0,1). При проведении факторного анализа обнаружена статистически
значимая отрицательная корреляция между значениями LF/HF и тяжестью
заболевания: чем тяжелее тикозная симптоматика, тем сильнее тенденция к
ваготонии (b=-0,36; p < 0,00251; F>4,0) – см. рисунок 2.:
«Корреляция между значениями LF/HF и формами тикозного гиперкинеза».
Спектральный анализ ВРС показал, что на
фоне ортопробы у всех больных отмечалась симпатикотоническая реакция, что сопровождалось
увеличением показателя LF/HF. Однако степень изменений значения LF/HF различалась
в зависимости от тяжести заболевания. При синдроме Туретта достоверно чаще
регистрировался гиперсимпатикотонический тип ортопробы, тогда как при локальных
и распространенных тиках показатель LF/HF менялся не столь резко: в группе 1 LF/HF увеличился в
1,6 раза (2,9±0,4 против 1,8±0,2 исходно), в группе 2 – в 2 раза (3,1±0,4
соответственно 1,5±0,2 исходно), в группе 3 – в 4,38 раза (4,2±0,6
соответственно 0,96±0,1 исходно). Указанные изменения соотношения
симпатикотония/ваготония соответствовали известному закону «исходного уровня»,
согласно которому чем в более деятельном и напряженном состоянии находится
система или орган, тем меньший ответ возможен при действии возмущающих
стимулов. При локальных тиках симпатическая нервная система находится в
компенсаторном напряжении (в отличие от ее состояния при синдроме Туретта).
Соответственно, симпатикотонический ответ на ортоположение при легких формах
заболевания является менее выраженным, чем при тяжелых формах, для которых
характерна гиперсимпатикотоническая реакция. Анализируя выше приведенные данные
можно отметить, что имеется взаимосвязь спектрального показателя ВРС и формой
заболевания.
При изучении возможности влияния наследственного
фактора на эмоционально-вегетативные расстройства у больных никакой значимой
корреляции не было найдено. При синдроме Туретта, также как при более легких
формах заболевания отягощенная наследственность по тикам никак не влияла на показатель
LF/HF.
Спектральный анализ ВРС, проведенный раздельно у больных с семейным накоплением
тикозных гиперкинезов и с единичными изолированными случаями заболевания, с
учетом и без учета тяжести, показал почти одинаковые значения LF/HF (1,4 и 1,5
соответственно). Достоверной разницы в динамике LF/HF при
ортопробе не найдено.
Таким образом, результаты нашего
исследования свидетельствуют о том, что фактор отягощенной наследственности по
тикам определяет реализацию эмоционально-вегетативных нарушений у больных
(таких как эмоциональная лабильность, нарушения сна, изменение окраски кожных
покровов, функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта,
метеочувствительность, гипергидроз), однако он никак не влияет на спектральные
показатели ВРС. Активность симпатического или парасимпатического отдела
вегетативной нервной системы зависит от тяжести болезни.
ЭФФЕКТИВНОСТЬ
МЕТОДА
Разработаны клинико-генетические критерии
тиков у детей. С помощью
клинико-генеалогического метода
установлена сегрегационная частота в зависимости от типа брака родителей
у 110 семей пробандов с тиками. Общая оценка результатов проведенного
генетико-математического анализа позволяет установить, что наследование тиков
близко к моногенному и определяется как аутосомно-доминантное (χ²=10,53;
p<0,01) с неполной пенетрантностью. Таким образом,
проведенные исследования позволяют установить, что при браке двух здоровых
родителей риск заболевания для сибсов равен 24±13%; при одном пораженном
родителе – 35±21%, при двух пораженных - 50±24% .
Тики с семейным накоплением заболевания
характеризуются более ранним началом болезни с прогредиентно-стационарным
течением, наиболее частыми и длительными обострениям с серийно-статусными
тиками, высокой частотой встречаемостью и выраженностью сложных комбинаций
моторных и вокальных тиков, паратикозных симптомов. Выделено два варианта наследственных тиков с
доброкачественным (отягощенность по линии отца) и злокачественным
(отягощенность по линии матери) течением заболевания.
Статистически достоверное превышение по сравнению с популяционными
показателями частоты тиков среди родственников первой степени родства (p<0,05) позволяет говорить о накоплении по сравнению с общей популяцией
этого заболевания в семьях (34,1% и 10% соответственно). Полученные нами
результаты могут служить основой для разработки мероприятий по
медико-генетическому консультированию семей.
Впервые изучены эмоционально-вегетативные нарушения у больных с тиками
на основе вариабельности ритма
сердца. По данным шкалы БО вегетативных
нарушений обнаружено достоверное преобладание суммарной БО при синдроме Туретта
по сравнению с двумя первыми группами (36,8±2,0 баллов против 28,6±1,5 баллов и
26,8±2,3 балла соответственно, p<0,05). По
данным спектрального анализа ВРС в группе больных с локальными и
распространенными тиками чаще выявлялась симпатикотония (LF/HF в группе 1 – 1,8±0.2, в группе 2
– 1,5±0,2), увеличение вагусной
активности (LF/HF в группе 3 – 0,96±0,1) отмечалось при синдроме Туретта. При многофакторном
регрессионном анализе выявлена четкая взаимосвязь вегетативных расстройств у
больных тиками с наследственным фактором и женским полом (β=0,23; β=0,25, p<0,05).
Показателем эффективности является
достоверная положительная динамика тикозной симптоматики у всех больных. Суммарная БО тиков/паратиков снизилась в
группе 1 на 68,6%, в группе 2 на 58,2%, в группе 3 на 53,3%. Параллельно
редукции тикозной симптоматики происходит уменьшение вегетативных расстройств.
По данным шкалы БО вегетативных нарушений суммарная БО снизилась на 55,9% при
локальных тиках, на 55,6% при распространенных тиках, на 52,7% при синдроме
Туретта. Указанные изменения были статистически значимы (p<0,05). Отмечена корреляция между снижением
вегетативных расстройств и уменьшением тикозной симптоматики. По данным
спектрального анализа ВРС в группе локальных тиков выявлена тенденция к
уменьшению симпатикотонии: значение LF/HF снизилось с 1,8±0,2 до 1,6±0,1. В группе 2
показатель LF/HF снизился с
1,5±0,2 до 1,3±0,1. В группе 3 отмечено увеличение LF/HF с 0,96±0,1
до 1,03±0,4. Это свидетельствует о нормализации вегетативной регуляции больных
за счет уменьшения ваготонии. Динамика тиков и вегетативных нарушений
представлена в таблице 4.
Таблица
4.
|
|
Локальные тики (n=24) |
Распространенные тики (n=24) |
Синдром Туретта (n=22) |
||||
|
исходно |
через 1 мес |
исходно |
через 1 мес |
исходно |
через 1 мес |
||
|
Суммарная
БО тяжести тиков/паратиков |
3,5±0,4 |
1,1±0,1 (-68,6%)* |
6,7±0,5 |
2,8±0,3 (-58,2%)* |
10,9±0,9 |
4,6±0,4 (-57,8%)* |
|
Количество
тиков
за
20 минут |
22,6±1,6 |
10,7±1,4 (-52,7%)* |
28,6±2,3 |
16,1±1,9 (-43,7%)* |
68,7±11,3 |
32,1±4,8 (-53,3%)* |
|
|
Суммарная
БО вегетативных
нарушений |
28,6 ± 1,5 |
12,6
± 1,3 (-55,9%)* |
26,8 ± 2,3 |
11,9
± 1,7 (-55,6%)* |
36,8 ± 2,0 |
17,4
± 1,1 (-52,7%)* |
|
|
Клинические признаки |
Симпатикотонии |
14 (58,3%) |
12 (50%) |
10 (41,7%) |
8 (33,3%) |
3 (13,6%) |
2 (9,1%) |
|
Эйтонии |
4 (16,7%) |
8
(33,3%) |
2 (8,3%) |
7
(29,2%) |
3 (13,6%) |
8
(36,4%) |
|
|
Ваготонии |
6 (25%) |
4 (16,7%) |
12 (50%) |
9 (37,5%) |
16 (72,7%) |
12 (54,5%) |
|
|
LF/HF |
1,8±0,2 |
1,6±0,1 |
1,5±0,2 |
1,3±0,1 |
0,96±0,1 |
1,03±0,4 |
|
*р
< 0,05 по сравнению с исходными значениями
Показателем эффективности метода
является уменьшение тяжести тиков в процессе лечения, сопровождающиеся
редукцией эмоционально-вегетативных нарушений. Полученные данные позволяют
говорить, что у детей с тиками отмечаются клинически значимые эмоциональные и
вегетативные расстройства, при этом степень их выраженности увеличиваются по
мере утяжеления заболевания. На основании результатов нашего исследования можно
заключить, что наследственный фактор является определяющим для более тяжелого
течения заболевания; а у девочек и для развития сопутствующих вегетативных
нарушений.
1.
Зыков В.П.
Клинические особенности наследственной формы синдрома Туретта. Альманах
«Исцеление» (под редакцией И.А.Скворцова),
вып.5, М-Тривола 2001, с.135-136.
2.
Зыков В.П.,
Кабанова С.А., Сушко Л.М., Осипова Г.Р. Варианты наследования тикозных
гиперкинезов у детей. Материалы научных исследований РМАПО, вып. 4, м., 2001,
с.518.
3.
Зыков В.П. Тики
детского возраста. М: МБН 2002; 9,54,
176 .
4.
Кенунен О.Г.,
Щелкунов Е.Л. Изменения нейровегетативной регуляции при синдроме Туретта (по
данным ЭКГ). Журн невропатол и психиат 1988; 88: 6: 907– 910.
5. Кенунен
О.Г. Исследование нейровегетативной регуляции у детей с синдромом Туретта.
Автореф. дисс. …канд.мед.наук. Л 1988; 11-15.
6.
Коффи Б, Шейдер
Р. Тик (перевод с английского). М., Практика, 1998. С. 48.
7.
Окнин В.
Бразильская когорта с синдромом Туретта.
Русский медицинский журнал, т.5, 1997, с. 143.
8. Острейко Т.Я. Клинические
проявления и показатели нейромедиаторного обмена синдрома Туретта у детей. Дисс. …канд.мед.наук. М 1992; 117.
9.
Щелкунов Е.Л.,
Кенунен О.Г., Пучков В.В., Харитонов Р.А. Различные аспекты патофизиологии
синдрома Туретта. Журн невропатол и психиат 1984; 84: 3, 359 – 364.
10. Ачкова М. Невротични тикове и синдром на Gilles de la Tourette. //Натраплива невроза София. Медицина и физкультура,
1988, с. 13, 20//.
11.
Comings D.E., Gade-Andavolu R., Gonzales N. et.al.
Additive effect of three noradrenergic genes (ADRA2a, ADRA2c, DBH) on attention-deficit
hyperactivity disorder and leaning disabilities in Tourette syndrome
subject. Clin-Genet., Mar.1999,
55(3):160-72.
12.
Comings D.E., Comings B.G., Knell E. American Journal of Medical Genetics 34: 413-421(1989-2000).
13.
Comings D.E. Serotonin and biochemical genetics of
alcoholism: lessons from studies of ADHD and Tourette syndrome. //Alcohol-Alcohol-Suppl., 1997, 2:237-41.
14.
Comings DE.
Clinical and molecular genetics of ADHD and Tourette syndrome. Two
related polygenic disorders. Ann N Y Acad
Sci 2001 Jun;931:50-83.
15.
Dijk JG, Koenderink M, Kramer CG, den Heijer JC, Roos RA.
Non-invasive
assessment of autonomic nervous function in Gilles de la Tourette syndrome. Clin Neurol
Neurosurg. 1992; 94: 157-9.
16.
Eapen V, Pauls DL, Robertson MM. Evidence for autosomal
dominant transmission in Gilles de la Tourette syndrome: United Kingdom Cohort
Study. Brit J Psychiatry. 1993;162:593-596.
17.
Eldridge R, Sweet, Lake K. et al. Gilles de la
Tourettes syndrome: clinical, genetic, psychologic and biochemical aspects in
21 selected cases. Neurology, 1977; v 27,p 115 -124.
18.
Ernst M., Zametkin A.J., Jons P.H. et al. High presinaptic
dopaminergic activity in children with Tourette’s disorder.
J-Am-Acad-Child-Adolesc-Psychiatry, Jan.1999, 38(1):86-94.
19.
Goetz CG, Shannon KM, Carroll VS, Tanner CM,
Weingarten R. The autonomic nervous system in Gilles de la Tourette's syndrome.
Mov Disord 1987; 2: 99-102.
20.
Goetz CG, Tanner CM. Gilles de la Tourette syndrome in
twins: clinical and neurochemical data. Ann Neurol. 1988;24:152.
21.
Lichter D.Y, Jackson L.A., Schachter M. Clinical
evidence of genomic imprinting in Tourette’s syndrome. Neurology, 1995 May, 45(5): p 924-928.
22.
Lichter D.G, Dmochowski J, Jackson L.A, Trinidad K.S.
Influence of family history on clinical expression of Tourette’s syndrome.
Neurology, 1999 Jan; 52(2); 308-316.
23. McMahon WM, van de
Wetering BJM, Filloux F, Betit K, Coon H, Leppert M. Bilineal transmission and
phenotypic variation of Tourette's disorder in a large pedigree. J Am Acad
Child Adolesc Psychiatry. 1996:35:672-680.
24.
Noble EP. The DRD2 gene in psychiatric and
neurological disorders and its phenotypes. Pharmacogenomics 2000
Aug;1(3):309-33.
25.
Price RA, Kidd KK, Cohen DJ, et al. A twin study of
Tourette syndrome. Arch Gen Psychiatry. 1985;42:815-820.
26.
Rowe D.C., Stever C., Gard J.M. et al. The relation of
the dopamine transporter gene (DAT1) to symptoms of internalizing disorders in
children. Behav-Genet., may 1998, 28(3): 215-25.
27.
Segal NL, Dysken MW, Bouchard TJ, et al. Tourette's
disorder in a set of reared-apart triplets: genetic and environmental
influences. Am J Psychiatry. 1990;147:196-199.
28.
Tulen JH, van de Wetering BJ, Boomsma F. Autonomic
regulation during rest and mental load in Gilles de la Tourette syndrome. Psychol Rep 1998; 83: 515-29.
29.
van de Wetering BJM. The Gilles de la Tourette
Syndrome: A Psychiatric-Genetic Study. [dissertation]